Autora: Sadaf Aslam, investigadora colaboradora de la Universidad de Burgos.

Historia de la gripe

Los virus de la gripe llevan entre nosotros muchos siglos. Uno de los primeros registros escritos que hablan de la gripe se encuentra en el sexto libro del Corpus Hipocrático, titulado «Epidemias», del año 412 a.C. (1) y, sin embargo, hasta el día de hoy seguimos aprendiendo y descubriendo cosas nuevas sobre ellos. A pesar de llevar tanto tiempo entre nosotros, todavía no hemos conseguido controlarlos, a diferencia de otros virus. Sin embargo, hemos aprendido bastante sobre el antígeno que causa la gripe. La mayor pandemia de gripe del siglo XX se produjo en 1918 y mató a más de 20-50 millones de personas e infectó a cerca de un tercio de la población mundial (2). Este acontecimiento también se conoce como «la gripe española», ganándose este famoso nombre no por ser el origen de la pandemia, sino por ser el primer país en informar sobre ella durante la Primera Guerra Mundial. España era neutral y la libertad de prensa en aquella época era mayor en España que en algunos de los países aliados, por lo que la noticia se publicó en el periódico madrileño «El Sol» (3, 4).

Unos 15 años más tarde, en 1933, se aisló realmente el primer virus de la gripe a partir de muestras nasales de pacientes infectados. Este aislamiento inicial allanó el camino para la investigación de la gripe y toda su diversidad subyacente. Los virus de la gripe se dividen en 4 subtipos: A, B, C y D. Y dentro de cada subtipo hay niveles adicionales de categorización. Para esta historia, me centraré en los virus de la gripe A (IAV) y B (IBV), que se subdividen a su vez en función de sus diferentes hemaglutininas y neuraminidasas, alias HAs y NAs, es decir, dos de las glicoproteínas de su superficie (Figura 1).

Figura 1. Representación esquemática de un virión del virus de la gripe. Resaltadas con rojo están las proteínas HA y NA. Adaptado de Krammer et al, 2018.

La estructura del virus

Antes de entrar en más detalles, hablemos brevemente de la estructura del virus. El genoma viral consta de 8 segmentos de ARN que codifican entre 8 y 11 proteínas. El segmento 4 genera la HA y el segmento 6 la NA, las dos proteínas que se encuentran en la superficie del virus. Como hemos dicho antes, clasificamos las cepas de la gripe en función de la HA y la NA presentes en el virus: en el caso del IAV existen 18 tipos diferentes de HA y 11 tipos diferentes de NA, aunque sólo se sabe que circulan unos pocos en humanos. En cuanto al IBV, la HA se divide en dos linajes, y ambos afectan a los humanos.

Esta variedad de virus encontrados en animales puede causar nuevas epidemias y pandemias – ¿Por qué? – Como vimos con el COVID, las poblaciones humanas son altamente susceptibles a patógenos que sus sistemas inmunológicos no han visto antes. Ese fue el caso del SARS-CoV2, y podría ser el mismo con un virus de la gripe HxNx. A veces, en la naturaleza, los virus de la gripe humana y animal pueden co-infectar a un mismo huésped y producir virus progenie híbridos (los llamamos «reordenados») (Figura 2) que conservan la capacidad de infectar a los humanos mientras que son inmunológicamente nuevos para nosotros. Esto es lo que ocurrió en 2009 con la gripe porcina (la pandemia H1N1), cuando algunos segmentos del virus A (virus que normalmente infecta a los cerdos) se mezclaron con el virus B (virus que normalmente infecta a los humanos) y el virus C (virus que normalmente infecta a las aves) y crearon el virus D que es capaz de infectar a los humanos y transmitirse de humano a humano (5). Este virus era diferente en su composición genética, por lo que enfermó más gente y se propagó rápidamente. Las vacunas fueron ineficaces para proteger a la población porque la composición genética del virus era diferente a la de la vacuna.

Figura 2. Diagrama esquemático Diagrama esquemático que representa cómo se produce el reordenamiento cuando dos virus coinfectan la misma célula y generan un virus que presenta una composición vírica nueva.

¿Vacas infectadas con virus de pájaros?

Estos fenómenos parecen producirse cada 10-50 años y siempre estamos a la espera del próximo. Actualmente, la comunidad de virólogos está examinando con lupa las vacas de EE.UU. porque se está produciendo un espectáculo novedoso: las vacas se están infectando con el subtipo H5N1 (que normalmente circula en las aves) y se ha transmitido a un trabajador de una granja lechera que se ha recuperado (6). Las investigaciones actuales muestran que este virus fue adquirido inicialmente por aves silvestres infectadas y que durante el traslado de vacas de una granja a otra por diferentes estados el virus se ha extendido ya a 36 rebaños de 9 estados. Esto no debería hacernos entrar en pánico todavía porque sólo ha habido un caso humano leve y las vacas parecen estar manejando el virus muy bien (7). Sin embargo, es un momento de preocupación, porque la vía de transmisión no está clara, es decir, cómo se están contagiando las vacas entre sí. Además, casualmente el virus parece replicarse muy bien en las glándulas mamarias de las vacas porque el receptor necesario para este virus está presente en estas células y el receptor necesario para las cepas humanas también está presente, por lo que si uno de los animales se infectara con ambas cepas al mismo tiempo, podría existir la posibilidad de un virus reordenado. Otro aspecto a tener en cuenta es la secuencia de los virus en estos animales.

Hasta ahora, el virus H5N1 parece idéntico al de las aves, pero ya ha adquirido una mutación conocida que facilita que el virus crezca en mamíferos, pero esto también ha ocurrido en el pasado cuando el virus circuló en gatos y zorros. Otro detalle interesante sobre este suceso es que la cantidad de virus presente en la leche cruda es muy alta, lo que llevó al USDA y a otras organizaciones a probar si el virus está presente en la leche comercial pasteurizada que se puede adquirir en el supermercado. Lo que encontraron es que si bien se pueden encontrar rastros del virus, cuando esas muestras se infectaron en huevos de gallina (nuestra forma habitual de multiplicar los virus de la gripe) no hubo crecimiento, lo que significa que no hay virus vivo y que el suministro de leche es seguro.

Cómo evitar epidemias y pandemias

Las posibles epidemias y pandemias por virus de la gripe son la razón por la que debemos trabajar para conseguir mejores sistemas de generación de vacunas, de modo que si surge la necesidad seamos capaces de satisfacer la demanda y no haya muchas víctimas ni pérdidas de animales. La norma actual de desarrollo de vacunas contra la gripe consiste en mezclar la HA y la NA de la cepa circulante con 6 segmentos de una cepa de laboratorio e infectar huevos para generar el virus que mostraría la última composición del virus en su superficie, de modo que nuestro sistema inmunitario pueda fabricar anticuerpos contra él y estar preparado en caso de que el virus intente infectar. Sin embargo, este sistema está relativamente optimizado para virus de gripe A, pero no tanto para gripe B. Así pues, hemos trabajado para conseguir un “esqueleto” de la gripe B (6 segmentos) que pueda mezclarse con cualquier HA y NA (8) y hacer crecer el virus hasta títulos elevados para poder fabricar más rápidamente múltiples lotes de vacunas.

Para generar nuestro esqueleto optimizado, examinamos un panel de 71 cepas del IBV y establecimos las condiciones en las que el virus crece mejor. Seleccionamos 15 cepas diferentes e infectamos huevos con una mezcla de las 15 cepas y las pasamos en huevos varias veces. Tras los pases, analizamos el virus y seleccionamos los dos esqueletos que crecían a títulos más altos. También probamos estos esqueletos combinándolos con HA y NA de virus que ya crecían bien y también de virus que crecían mal previamente y vimos que todos los virus con el nuevo esqueleto crecían mejor que sus versiones originales (los tipos silvestres) (Figura 3). Ahora, estos esqueletos pueden utilizarse para generar rápidamente nuevas vacunas contra el IBV en caso de necesidad, y esta estrategia puede ser el inicio del desarrollo de otras vacunas contra otros virus. La pandemia de COVID nos ha demostrado la importancia crítica de desarrollar nuevas vacunas y de poder suministrarlas de forma eficiente a la población general para prevenir las tasas de infección y mortalidad tan elevadas que hemos observado. Al principio de cualquier epidemia o pandemia no deberíamos estar con una pizarra de dibujo intentando encontrar la estrategia adecuada, sino que deberíamos estar aplicando métodos ya desarrollados y validados y acelerando el proceso durante meses y, potencialmente, salvando muchas vidas.

Figura 3. El gráfico del panel b muestra que los virus con diferentes combinaciones de HA y NA crecen bien y alcanzan títulos similares. En el panel d, el virus reordenado se compara con el virus original (tipo silvestre) y el reordenado crece mejor. Adaptado de Aslam et al, 2023.

Referencias

  1. Kuszewski K, Brydak L.2000. The epidemiology and history of influenza. Biomed Pharmacother 54:188-95.
  2. Krammer F, Smith GJD, Fouchier RAM, Peiris M, Kedzierska K, Doherty PC, Palese P, Shaw ML, Treanor J, Webster RG, Garcia-Sastre A.2018. Influenza. Nat Rev Dis Primers 4:3.
  3. Saunders-Hastings PR, Krewski D.2016. Reviewing the History of Pandemic Influenza: Understanding Patterns of Emergence and Transmission. Pathogens 5.
  4. Erkoreka A.2009. Origins of the Spanish Influenza pandemic (1918-1920) and its relation to the First World War. J Mol Genet Med 3:190-4.
  5. Al Hajjar S, McIntosh K.2010. The first influenza pandemic of the 21st century. Ann Saudi Med 30:1-10.
  6. Abbasi J.2024. Bird Flu Outbreak in Dairy Cows Is Widespread, Raising Public Health Concerns. JAMA doi:10.1001/jama.2024.8886.
  7. Reardon S.2024. Bird flu in US cows: where will it end? Nature doi:10.1038/d41586-024-01333-9.
  8. Aslam S, Rajendran M, Kriti D, Kurland A, Johnson J, van Bakel H, Krammer F, Garcia-Sastre A, Ayllon J.2023. Generation of a high yield vaccine backbone for influenza B virus in embryonated chicken eggs. NPJ Vaccines 8:12.

Artículo original en inglés. Traducción de UCC+i-UBU, revisada por la autora.

Este artículo ha participado en el VII Concurso de Artículos de Divulgación Científica de la Universidad de Burgos.